G蛋白偶聯受體（GPCRs）在細胞信號轉導中起重要作用，也是許多疾病的重要治療靶點。GPCRs與細胞外激動劑結合后，通過招募不同的G蛋白（Gs、Gi、Gq等）介導多種生理功能，從而刺激多種信號傳導途徑。GPCR與特異性G蛋白的選擇性偶聯對受體的生物學作用至關重要。

到目前為止，決定單個GPCR如何識別不同G蛋白亞型的分子細節仍不清楚，從而限制了對GPCR信號轉導機制的理解。

3月20日發表在《Science》雜志上的一篇文章，來自中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗和趙強領導的小組，中國科學院生物物理研究所孫飛領導的小組，莫納什大學Denise Wootten領導的小組，用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）測定了人胰高血糖素受體（GCGR）與其同源激動劑胰高血糖素（glucagon）及其不同類別G蛋白（Gs或Gi）復合物的兩種結構。

這些結構首次提供了GPCR與不同G蛋白亞型相互作用的詳細分子圖，意外地揭示了許多控制G蛋白特異性的分子特征，從而大大加深了對GPCR信號機制的理解。

GCGR是B型GPCR家族的一員，通過觸發肝臟中葡萄糖的釋放對葡萄糖穩態至關重要，使其成為2型糖尿病和肥胖癥的潛在藥物靶點。

盡管GCGR通過Gs信號傳導發揮其典型的生理作用，但它也可以與其他G蛋白如Gi和Gq結合。2017年和2018年，中國科學院上海藥物研究所的科學家確定了全長GCGR與負變構調節劑或部分肽激動劑結合的晶體結構，為B類GPCRs的信號識別和調制提供了見解。

這一次，科學家們通過解決GCGR與兩種具有相反生物活性的轉導蛋白結合的復雜結構，取得了進一步的進展。本研究為多效GPCR-G蛋白偶聯和G蛋白特異性的研究提供了有價值的見解。值得注意的是，它揭示了GCGR的第六跨膜螺旋（helix VI）在兩個G蛋白結合的GCGR結構中采用類似的向外移動，形成一個共同的結合腔來容納Gs和Gi。這與基于先前確定的GPCR-G蛋白復合物結構的假設相反，該假設認為helix VI的位置差異是Gs和Gi耦合特異性的主要判別因子。

在GCGR-G蛋白復合物結構中觀察到的共同G蛋白結合囊與GCGR的信號多聚性相一致，并允許激活各種途徑的最大效率。盡管GCGR通過共同的囊袋與兩種G蛋白偶聯，但其作用模式不同，這就解釋了G蛋白的特異性。GCGR與Gs之間的相互作用界面比Gi大得多，因而Gs與受體的結合親和力較高。這為GCGR與Gs的優先耦合提供了結構基礎。

基于GCGR-Gs和GCGR-Gi復合物的結構，科學家們利用誘變、G蛋白活化和細胞信號轉導等技術進行了廣泛的功能研究，探討了受體-G蛋白結合界面關鍵殘基在Gs和Gi活化中的作用。

結果表明，受體胞內環和殘基側鏈的構象差異足以指導G蛋白的選擇性。受體的第二個胞內環（ICL2）和helix VII/VIII連接的相互作用在Gs偶聯中起著關鍵作用，而另外兩個胞內環（ICL1和ICL3）和受體疏水性胞內結合腔對Gi識別更為重要。

這些發現擴展了對GPCR激活、多效性偶聯和G蛋白特異性的認識，為藥物的發現提供了新的機會，通過設計有偏見的配體來選擇性地阻斷一個特定的信號通路，從而減少副作用。