根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)的數(shù)據(jù)，抗生素耐藥性是一種主要的健康威脅，美國約有200萬人每年感染抗生素。革蘭氏陰性細(xì)菌，包括像大腸桿菌和沙門氏菌這樣的類型，由于它們的雙管齊下防御通常更難以殺死 - 它們有兩個(gè)膜而不是一個(gè)，并且還有許多毒素泵嵌入膜中以排出任何抗生素可能已經(jīng)完成了。現(xiàn)在，杰斐遜的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如何以一擊為目標(biāo)來對抗這兩種防御，這可能有助于使抗生素更有效。

“我們發(fā)現(xiàn)以一種細(xì)菌特有的方式干擾轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)分子，削弱了細(xì)菌細(xì)胞制造藥物屏障和外排活動(dòng)所需的膜蛋白的能力，”資深作者侯亞明說。博士，杰斐遜(費(fèi)城大學(xué)+托馬斯杰斐遜大學(xué))西德尼金梅爾醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授。這項(xiàng)工作發(fā)表在Cell Systems雜志上。

tRNA分子不是典型的抗生素靶標(biāo)。這些分子是蛋白質(zhì)構(gòu)建機(jī)制的一部分，對于每個(gè)生物中細(xì)胞的日常功能至關(guān)重要。然而，侯博士的研究小組研究了人體細(xì)胞中缺乏的細(xì)菌tRNA中的一種化學(xué)“裝飾”過程。細(xì)菌和人類之間的這種差異使得該過程成為更好的藥物靶標(biāo)，因?yàn)樗惶赡苡绊懭梭w細(xì)胞。

tRNA用化學(xué)基團(tuán)修飾，所述化學(xué)基團(tuán)在細(xì)胞中合成tRNA后添加。侯博士的研究小組研究了一種這樣的裝飾，即在幾個(gè)tRNA的脊柱上的一個(gè)特定位置添加甲基。在早期的工作中，侯博士的實(shí)驗(yàn)室表明，當(dāng)這些tRNA缺乏這一甲基化時(shí)，它們更可能在蛋白質(zhì)構(gòu)建中產(chǎn)生錯(cuò)誤。但不僅僅是任何蛋白質(zhì)，缺乏的tRNA特別容易在構(gòu)建位于細(xì)胞膜內(nèi)的蛋白質(zhì)時(shí)出錯(cuò)。

這一結(jié)果使侯博士認(rèn)為，tRNA甲基化的缺陷可能不僅會(huì)影響細(xì)菌的毒素泵，還會(huì)影響許多其他類型的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)有助于保持膜的穩(wěn)定性和粘性。

在本文中，與第一作者博士后研究員Isao Masuda和其他人一起，侯博士測試了這些有缺陷的tRNA是否會(huì)使細(xì)菌更容易受到抗生素的影響，因?yàn)樗鼈儠?huì)產(chǎn)生基因缺乏甲基組裝的細(xì)菌。

通過一系列優(yōu)雅的實(shí)驗(yàn)，侯博士的團(tuán)隊(duì)表明，這些細(xì)菌的膜具有較低的內(nèi)聚力和透氣性。與正常細(xì)菌相比，具有缺陷tRNA的細(xì)菌在抽出化學(xué)物質(zhì)方面效果較差，表明它們的毒素泵受到影響。最后，該團(tuán)隊(duì)表明，當(dāng)具有缺陷tRNA的細(xì)菌暴露于各種抗生素時(shí)，它們死亡的速度更快，并且也不具備產(chǎn)生耐藥性的能力。

“抗生素的殺滅速度非常重要，”侯博士說。“細(xì)菌死于抗生素所需的時(shí)間越長，就越有可能產(chǎn)生抗藥性。”

雖然阿斯利康和GSK等制藥公司已發(fā)現(xiàn)可抑制酶對tRNA進(jìn)行關(guān)鍵甲基化的化合物，但進(jìn)展已經(jīng)停滯。主要原因是抑制劑不能透過細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)，這與整個(gè)抗生素發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域面臨的主要挑戰(zhàn)產(chǎn)生共鳴。

侯博士承認(rèn)了這一挑戰(zhàn)。“首先，我們需要以能夠更有效地進(jìn)入細(xì)胞的方式配制抑制劑，”侯博士說。“然后，將這些抑制劑與傳統(tǒng)抗生素結(jié)合起來，可以更快地殺死細(xì)菌并降低抗生素耐藥性。”

目前，沒有藥物可以有效地攻擊這條途徑。侯博士的實(shí)驗(yàn)室目前正致力于開發(fā)更好的抑制劑。