肌動蛋白是細(xì)胞中zui豐富，zui重要的蛋白質(zhì)之一的微小化學(xué)修飾，長期以來一直有些神秘，其功能尚不完全清楚，但賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家現(xiàn)在朝著邁出了一大步消除神秘感。

科學(xué)家們在《科學(xué)進(jìn)展》中報道了肌動蛋白翻譯后修飾的發(fā)現(xiàn)，他們相信他們的發(fā)現(xiàn)為生命的構(gòu)建提供了啟示-類似于了解恒星是如何誕生或形成黑洞的。這些基本信息可以潛在地指導(dǎo)對各種疾病的研究，包括肌動蛋白缺陷或衰竭引起的肌肉無力和免疫缺陷綜合癥。

這項研究表明肌動蛋白是如何被修飾的，并且應(yīng)該加速對肌動蛋白如何在細(xì)胞中起作用和被調(diào)節(jié)的進(jìn)一步研究。研究人員使用X射線晶體學(xué)和其他先進(jìn)技術(shù)揭示了肌動蛋白的原子級結(jié)構(gòu)，因為肌動蛋白的鏈開始時被稱為乙酰基的原子簇附著期間被伴侶酶修飾。形成蛋白質(zhì)的氨基酸。這種修飾稱為N末端乙酰化，可以在絕大多數(shù)人類蛋白質(zhì)上發(fā)生，并被認(rèn)為具有重要的生物學(xué)功能。但是，就肌動蛋白而言，這些功能尚不完全清楚。

該發(fā)現(xiàn)還闡明了N末端乙酰化的一般生物學(xué)。實際上，這是首次確定以這種方式修飾的任何蛋白質(zhì)的原子級結(jié)構(gòu)。
 
這項研究的高級作者，賓夕法尼亞大學(xué)威廉·毛爾·梅塞(William Maul Measey)生理學(xué)總統(tǒng)教授羅伯托·多明格斯(Roberto Dominguez)博士說：“這些基本發(fā)現(xiàn)擴展了我們對肌動蛋白如何起作用以及N末端乙酰化如何起作用的理解。”

肌動蛋白的重要性在于以下事實：在哺乳動物細(xì)胞中，肌動蛋白是細(xì)胞質(zhì)中zui豐富的蛋白質(zhì)，即細(xì)胞核外的空間。zui著名的是形成稱為細(xì)絲的電纜狀結(jié)構(gòu)，它構(gòu)成了細(xì)胞的大部分支持“骨架”，并且在細(xì)胞分裂和細(xì)胞在組織中移動的能力中也起著關(guān)鍵作用。

N末端乙酰化作用可能發(fā)生在肌動蛋白上，就像80%以上的人類蛋白質(zhì)一樣，似乎可以幫助調(diào)節(jié)肌動蛋白形成細(xì)絲的能力。但是，這種修飾的確切功能從未明確，科學(xué)家-由多明格斯(Dominguez)領(lǐng)導(dǎo)的團隊和由挪威托馬斯·阿內(nèi)森(Thomas Arnesen)博士領(lǐng)導(dǎo)的挪威卑爾根大學(xué)(University of Bergen)的合作者團隊-發(fā)現(xiàn)了催化肌動蛋白N-的酶。僅在2018年發(fā)生末端乙酰化。

該酶NAA80是對人蛋白質(zhì)進(jìn)行N末端乙酰化的7種酶之一，但它很特殊，因為它僅對肌動蛋白起作用。在這項新研究中，Dominguez和Arnesen及其同事通過探索NAA80如何選擇性地作用于細(xì)胞中數(shù)千種其他蛋白質(zhì)中的肌動蛋白來跟蹤他們對NAA80的發(fā)現(xiàn)。

他們的主要發(fā)現(xiàn)之一是，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)組裝成細(xì)絲時，NAA80不能識別肌動蛋白并使之乙酰化。當(dāng)它以一個稱為單體的獨立分子存在時，它會乙酰化肌動蛋白。然而，當(dāng)肌動蛋白與另一種稱為肌動蛋白的蛋白結(jié)合時，zui有效的N端乙酰化作用發(fā)生了變化。肌動蛋白是肌動蛋白的已知伴侶，與肌動蛋白絲的形成密切相關(guān)，并且像肌動蛋白一樣，在細(xì)胞中也非常豐富。

多明格斯說：“令我們驚訝的是，發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)，NAA80，似乎已經(jīng)進(jìn)化為識別的不是肌動蛋白，而是識別肌動蛋白-肌動蛋白復(fù)合物。”“它表明，profilin具有“伴侶”的作用，可以使肌動蛋白在長絲形成之前被N末端乙酰化。

該團隊使用X射線晶體學(xué)來構(gòu)建這種三向肌動蛋白-profilin-NAA80復(fù)合物的原子級圖像。這是科學(xué)家第一次能夠通過將乙酰基添加到另一種蛋白質(zhì)中來解決N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶的原子結(jié)構(gòu)。

這項成就揭示了NAA80的特殊結(jié)構(gòu)如何使其能夠特異性識別并乙酰化人細(xì)胞中肌動蛋白的所有六個變體或“同工型”-即使這些肌動蛋白變體在蛋白質(zhì)上的不同位點也是NAA80的位點乙酰化物。

多明格斯說：“我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)和功能特征也解釋了NAA80如何僅對肌動蛋白而不對其他蛋白質(zhì)進(jìn)行N末端乙酰化。”

這項研究代表了細(xì)胞生物學(xué)的一項基本進(jìn)展，但總的來說，隨著科學(xué)家對細(xì)胞中肌動蛋白功能和動力學(xué)的更詳盡了解，他們將更好地了解許多破壞這些功能和動力學(xué)的疾病。這些包括轉(zhuǎn)移過程中的肌肉和心臟功能，組織發(fā)育以及眾多病原體和癌細(xì)胞的運動。