上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科許杰團隊揭示了腫瘤免疫治療的靶標程序性死亡配體-1（PD-L1）的調控機制，并設計了新的靶向方法。相關研究成果論文11月5日晚發表于《自然·化學生物學》。據悉，該論文通訊作者是許杰研究員，第一作者是上海交通大學醫學院博士研究生王煥彬。

圖說：HIP1R如特洛伊木馬般瓦解腫瘤細胞的"守衛"PD-L1。來源/李楚舒繪制

許杰比喻說，“PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷，就像城堡的衛兵。既往的診療方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1，但是城堡內的衛兵（即細胞內的PD-L1）還會補充上來，可能再次形成抵抗。本次研究的新方法則是利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1，就像從城堡內部攻擊衛兵的特洛伊木馬，有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御。”

記者了解到，近年來癌癥的免疫治療方法獲得高度關注，尤其是腫瘤免疫檢查點阻斷劑，該領域的兩位重要研究者還獲得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎。腫瘤免疫檢查點阻斷劑如抗程序性死亡-1（PD-1）受體及其程序性死亡配體（PD-L1）的抗體藥物，主要是通過克服患者體內的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤。

美國食品和藥品監督管理局（FDA）已經批準了 PD-1 抗體在治療黑色素瘤等惡性腫瘤中的應用，目前PD-1 抗體藥物在我國也已獲批上市。然而，PD-1抑制劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%至30%，而起初具有良好治療效果的患者，隨著藥物的長期使用也可能產生耐藥。

許杰解釋，現有的抗體藥物能夠結合并阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1，但是近期研究發現，腫瘤細胞的PD-L1還存在于細胞內的循環內體、高爾基體和微囊泡上。“癌細胞內的PD-L1具備促癌的功能，還會對細胞表面失活的PD-L1進行補充和更新，這可能是抗體藥物失效的原因之一。”

為此，許杰團隊通過腫瘤基因組學篩選發現了PD-L1與HIP1R的顯著關聯，并通過一系列的實驗研究證明，HIP1R促進PD-L1從溶酶體途徑的降解，也就是把PD-L1蛋白質運送到細胞內的“回收站”進行徹底清除。失去了PD-L1的保護后，腫瘤細胞就會被體內的T細胞殺傷。研究人員根據HIP1R調控PD-L1的方式設計了PD-LYSO多肽，能夠靶向PD-L1至溶酶體降解，并促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。

許杰表示，目前正在對靶向分子進行代謝和毒理試驗，該方法利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1，就像從“腫瘤”城堡內部攻擊衛兵的“特洛伊木馬”，或有望更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御。

專家認為，這項研究為腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法，為提升治療效果、改善疾病預后提供了非常有意義的參考和借鑒。

來源：科學網