在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠大腦中，年輕的靜止性神經(jīng)干細(xì)胞（resting neural stem cell）在它們的溶酶體（細(xì)胞中的一種特定的細(xì)胞器，用于處理細(xì)胞垃圾）中儲(chǔ)存著大量的蛋白聚集物。相 關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月16日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging”。論文通信作者為斯坦福大學(xué)老化生物學(xué)中心副主任Anne Brunet，論文第一作者為博 士后研究員Dena Leeman博士。

   隨著這些神經(jīng)干細(xì)胞衰老，它們清除這些蛋白聚集物的能力逐漸下降，而且它們對(duì)“產(chǎn)生新的神經(jīng)元”信號(hào)快速作出反應(yīng)的能力減弱。這些研究人員發(fā)現(xiàn)讓這些細(xì)胞的溶酶體功能恢復(fù)正常就可恢復(fù)它們的活化能力。

   在年輕的神經(jīng)干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)蛋白聚集物是出乎意料之外的，這部分上是因?yàn)轭愃频牡鞍拙奂锱c阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展相關(guān)。這也突出強(qiáng)調(diào)了保持對(duì)整個(gè)生命周期中的蛋白生產(chǎn)和清除過(guò)程以及神經(jīng)干細(xì)胞活化狀態(tài)的精確控制的重要性。

   Brunet說(shuō)，“我們對(duì)這一發(fā)現(xiàn)感到吃驚，這是因?yàn)殪o息的或者說(shuō)靜止的神經(jīng)干細(xì)胞被認(rèn)為是一種真正原始的細(xì)胞類型，它們僅等待活化。但是如今，我們了解到它們擁有比活化的神經(jīng)干細(xì)胞更多的蛋白聚集物，并且這些蛋白聚集物隨著細(xì)胞衰老而繼續(xù)堆積。如果我們移 除這些蛋白聚集物，那么我們能夠提高這些細(xì)胞活化和產(chǎn)生新的神經(jīng)元的能力。如果能夠恢復(fù)這種蛋白加工功能，那么這對(duì)讓衰老的靜止性神經(jīng)干細(xì)胞‘恢復(fù)青春’可能是非常重要的。”

靜止性神經(jīng)干細(xì)胞VS活化的神經(jīng)干細(xì)胞

  這些研究人員先是觀察靜止性神經(jīng)干細(xì)胞的基因表達(dá)譜與那些對(duì)觸發(fā)新的神經(jīng)元產(chǎn)生的外部信號(hào)作出反應(yīng)的活化神經(jīng)干細(xì)胞（activated neural stem cell）的基因表達(dá)譜之間可能存在的差異。他們比較了當(dāng)它們衰老時(shí)，它們?nèi)绾巫鞒龈淖儭?/p>

  Leeman從來(lái)自年輕小鼠和老年小鼠的大腦中分離出幾種細(xì)胞群體進(jìn)行研究，包括靜止性神經(jīng)干細(xì)胞、活化神經(jīng)干細(xì)胞和由活化神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)祖細(xì)胞。她發(fā)現(xiàn)靜止性神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)許多與溶酶體相關(guān)的基因，而活化神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)與一種參與蛋白破壞的蛋白復(fù)合 物（被稱作蛋白酶體）相關(guān)的基因。嚴(yán)格控制蛋白產(chǎn)生和清除可讓細(xì)胞維持必需的蛋白庫(kù)存來(lái)以執(zhí)行所需的細(xì)胞功能。

  當(dāng)Leeman利用一種結(jié)合到蛋白聚集物上的染料對(duì)年輕的靜止性神經(jīng)干細(xì)胞和活化神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行染色時(shí)，她吃驚地發(fā)現(xiàn)靜止性神經(jīng)干細(xì)胞經(jīng)染色后變得更加明亮，不過(guò)它們具有較低的蛋白產(chǎn)生率。Leeman還發(fā)現(xiàn)，相比于活化神經(jīng)干細(xì)胞，年輕的靜止性神經(jīng)干細(xì)胞在它們 的溶酶體中相對(duì)較慢地堆積這些蛋白聚集物。

   Brunet說(shuō)，“我們對(duì)靜止性神經(jīng)干細(xì)胞和活化神經(jīng)干細(xì)胞在參與蛋白質(zhì)量控制的基因表達(dá)中存在的差異感到非常震驚。這些年輕的原始的靜止性神經(jīng)干細(xì)胞堆積蛋白聚集物的事實(shí)讓我們想知道它們是否實(shí)際上發(fā)揮著重要的作用，而且很可能是作為降解時(shí)的一種營(yíng)養(yǎng)物或 能量來(lái)源。”

   Leeman發(fā)現(xiàn)年老的靜止性神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)更少的溶酶體相關(guān)基因，并開(kāi)始堆積更高水平的蛋白聚集物。

   Brunet說(shuō)，“這幾乎就像是這些年老的細(xì)胞失去了存儲(chǔ)或停放這些蛋白聚合物的能力。我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活這些年老細(xì)胞中的溶酶體或者讓它們處于饑餓狀態(tài)下以限制它們的蛋白產(chǎn)生來(lái)人為地清除這些蛋白聚合物，從而實(shí)際上恢復(fù)了這些年老的靜止性神經(jīng)干細(xì)胞的活化能 力。”

   這些研究人員計(jì)劃繼續(xù)開(kāi)展他們的研究，以便了解哪些類型的蛋白可能導(dǎo)致這些蛋白聚集物產(chǎn)生，從而更好地理解為何活化神經(jīng)干細(xì)胞似乎偏愛(ài)蛋白酶體而不是溶酶體，和確定在衰老過(guò)程中對(duì)蛋白聚集的調(diào)節(jié)如何遭到破壞。

“它們發(fā)揮的作用是有益的還是有害的？”

   Brunet說(shuō)，“我們想知道在這些年輕和年老的神經(jīng)干細(xì)胞中，發(fā)生聚集的蛋白是否是相同的。它們的作用是什么？它們發(fā)揮的作用是有益的還是有害的？它們儲(chǔ)存了靜止性神經(jīng)干細(xì)胞活化所需的重要因子嗎？如果是這樣的話，我們能夠通過(guò)利用這些因子來(lái)幫助年老的靜 止性神經(jīng)干細(xì)胞更快地激活嗎？它們?cè)谀贻p的靜止性神經(jīng)干細(xì)胞中的存在提示著它們可能發(fā)揮著重要的作用。”